改善唐氏综合征:生命早期干预或成关键

更新时间：2025-11-11

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唐氏综合征（DS）是一种遗传综合征。DS的表现为生长障碍、肌张力不足、运动发育迟缓、心脏或消化道畸形、形态学体征和智力障碍（ID）等。此外，DS患者患神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的风险更高。智力障碍是DS患者最严重的问题，对家庭和社会产生重大影响。唐氏综合征的小鼠模型显示产前脑部异常，表现为增殖和神经发生减少。在患有唐氏综合征的人类胎儿大脑中也观察到这些异常。

有研究发现，PreImplantation Factor（PIF，一种胚胎来源的肽）保护胚胎免受氧化应激和蛋白质错误折叠的影响，并降低产前炎症实验模型中炎症细胞因子的全身水平。在人子宫内膜基质细胞中，PIF促进神经分化、轴突引导和神经发生途径，这些途径与儿童期发病的神经发育疾病有关。因此，本研究的主要目的是确定在幼年Dp(16)1Yey小鼠中，产前和围产期PIF治疗对神经发生和神经炎症是否有神经保护作用。

材料与方法

使用Dp(16)1Yey小鼠，用C57BL6/J雌性小鼠与Dp(16)1Yey雄性小鼠杂交，因此产生的幼崽既有Dp(16)1Yey后代，也有野生型(WT)后代。怀孕的雌鼠每天接受皮下注射1.5 mg/kg合成PIF或生理盐水治疗，从胚胎第14天到幼崽断奶。在严重的脑损伤模型中，通过皮下注射Synthetic Preimplantation Factor（sPIF），评估了在妊娠期间和断奶前给予PIF对Dp(16)1Yey 小鼠的影响。

超声波发声

在P7记录超声波发声(USV) 3分钟。将幼崽从窝中分离，并放置在一个容器内，容器被放置在一个隔音室内。超声波麦克风放置在幼崽上方10厘米处。使用声音行为分析系统(UltraVox XT)记录并分析超声波发声。

归巢测试

在P8时评估了幼崽的巢穴气味识别能力。测量平台（长20厘米 × 宽13厘米）由三个区域组成（每个区域长7厘米 × 宽13厘米）：巢穴区（NZ，包含来自幼崽原始笼子的垫料）、中性区（空区域）和清洁区（CZ，干净的垫料）。将隔离的P8幼崽放置在中性区域。摄像头（放置在上方30厘米处）记录幼崽的移动，每次1分钟，共三次。使用动物运动轨迹跟踪系统(EthoVision XT)进行归巢测试，并考虑移动的距离（厘米），在中性区和清洁区花费的时间（秒），以及到达中性区所需的时间（秒）。

Y迷宫

工作记忆通过测量Y迷宫中的自发交替行为（SPA）来确定。Y迷宫的臂（标记为A、B和C）长35厘米，宽5厘米，高15厘米。为了避免嗅觉偏差，每次实验小鼠后都会清洁迷宫。一个摄像头被放置在迷宫上方。在P90天，小鼠被称重，并在测试前2小时适应房间。小鼠被放置在A臂的远端，实验人员离开测试房间。对小鼠进行10分钟的录像。记录臂的进入（对应于四只爪子都在臂内），当动物连续进入三个不同的臂时，SPA被评分。

研究还进行了蛋白提取和免疫印迹、免疫荧光和细胞定量等其他测试，限于篇幅，想了解更多测试研究建议参考原文。

结果

改善Dp(16)1Yey幼崽的交流能力

研究结果没有观察到雄性和雌性幼崽在超声波发声（USV）测量上的差异，将来自每个性别的数据合并（图1）。Dp(16)1Yey和WT幼崽的叫声数量相似，但sPIF处理的Dp(16)1Yey幼崽的叫声数量高于未处理的Dp(16)1Yey幼崽（图1A）。Dp(16)1Yey幼崽的平均叫声频率显著低于WT幼崽，但在sPIF处理的Dp(16)1Yey幼崽中则不然（图1B）。叫声的持续时间和功率与基因型或治疗没有显著相关性（图1C和D）。最后，叫声的数量与平均叫声频率呈正相关（图1E）。

改善Dp(16)1Yey幼崽的社交行为

在P8进行了巢穴气味偏好测试。在区域内花费的时间和到达NZ的时间方面，雄性和雌性之间没有差异。因此，将两性数据合并。除了Dp(16)1Yey幼崽外，所有幼崽在NZ中花费的时间都明显多于在CZ中花费的时间（图2A）。此外，Dp(16)1Yey幼崽在NZ中花费的时间明显少于WT幼崽，而sPIF处理与在NZ中花费更多时间有关。进入NZ之前的时间没有组间差异（图2B）。进入NZ的幼崽比例为：Dp(16)1Yey幼崽为61.5%，WT幼崽为87.5%，sPIF治疗的雌性Dp(16)1Yey幼崽为100%，sPIF处理的雄性Dp(16)1Yey幼崽为66.6%（表1）。移动距离被测量作为运动活动的指标（图2C和D）。Dp(16)1Yey雌性幼崽比WT幼崽移动的距离更少（虽然不显著）。然而，sPIF处理并没有恢复这种活动障碍。

改善Dp(16)1Yey幼崽的工作记忆

使用Y迷宫研究工作记忆。由于观察到雄性和雌性小鼠的表现存在差异，因此分别对每种性别的小鼠进行了研究（图3）。在雄性和雌性野生型（WT）小鼠中，单臂交替出现率（SPA）均超过60%，即高于随机交替出现时对应的50%值（图3A和D）。如前所述，Dp(16)1Yey小鼠的SPA率显著低于WT小鼠。sPIF治疗可以改善雌性Dp(16)1Yey小鼠的表现（图3A），而雄性小鼠的差异无统计学意义（图3D）。运动活性（通过进入迷宫臂的次数评估）似乎不受基因型或治疗的影响（图3B和E）。最后，Dp(16)1Yey小鼠（无论是否接受sPIF）在迷宫中心停留的时间均显著长于WT小鼠。这一结果与各组相似的臂进入次数相关，表明 Dp(16)1Yey小鼠探索臂的次数少于WT小鼠（图3C和F）。

总结

总体而言，研究结果表明，sPIF治疗在产前和围产期具有有益作用。sPIF治疗增强了Dp（16）1Yey幼崽对母体分离的社交交流以及社交行为情况。此外，围产期 sPIF 治疗与成年 Dp(16)1Yey 小鼠工作记忆的改善有关。围产期 sPIF 治疗可能是减轻 DS 患者认知障碍的一种选择。

参考文献

Moreau, Manon, et al. “Prenatal treatment with preimplantation factor improves early postnatal neurogenesis and cognitive impairments in a mouse model of Down syndrome." Cellular and Molecular Life Sciences 81.1 (2024): 215.

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